Oporność na antybiotyki
Realne zagrożenie
Według raportu Światowej Oragnizacji Zdrowia z 2014 roku, (http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/en/) świat wchodzi w epokę postantybiotykową. Po zbagatelizowaniu ostrzeżeń, po wielkim sukcesie antybiotyków, po tym, jak co roku wprowadzano nowe leki przeciwdrobnoustrojowe na rynek farmaceutyczny świat stanął przed nowym wyzwaniem – walki z zakażeniami wywołanymi przez patogeny oporne na praktycznie wszystkie dostępne antybiotyki.
W 2011 roku Parlament Europejski przyjął rezolucję o charakterze nieustawodawczym w sprawie oporności na antybiotyki, w której podkreśla, że oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe stała się dużym problemem w ostatnich latach. Wobec powyższego, Parlament Europejski wezwał Komisję Europejską do opracowania ogólnounijnego planu na rzecz zwalczania oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Podjęte dotychczasowe działania nie doprowadziły do ograniczenia rosnącego zagrożenia.
Komisja Europejska wydała komunikat, w którym informuje o konieczności opracowania nowych, skutecznych środków przeciwdrobnoustrojowych lub rozwiązań alternatywnych do celów leczenia (http://ec.europa.eu/dgs/health_food-safety/docs/communication_amr_2011_748_pl.pdf). Badacze wskazują na potrzebę wytworzenia alternatywnych metod leczenia zakażeń wywołanych przez patogeny wielolekooporne.
Terapia zakażeń wywołanych przez patogeny wielolekooporne
Terapia zakażeń związanych z patogenami wielolekoopornymi (MDR, ang. multidrug resistant) wymaga ogromnych nakładów finansowych. Szacunkowe dane mówią, że koszt leczenia pacjenta zakażonego szczepem MDR to około 20-30 000 dolarów – w samych tylko Stanach Zjednoczonych sumaryczny koszt terapii takich zakażeń to ponad 20 miliardów dolarów rocznie (Haddix et al. 2003). Leczenie zakażeń wywołanych przez patogeny MDR podnosi koszty terapii i wydłuża pobyt w szpitalu. Unia Europejska oraz Stany Zjednoczone jednoznacznie wskazują na ogromną rynkowa potrzeba poszukiwania nie antybiotykowych metod leczenia zakażeń wywołanych przez patogeny MDR (Gravitz et al.; WMA)
Leczenie zakażeń wywołanych przez patogeny MDR powoduje koszty na poziomie ok. 20 mld USD w USA i 1,5 mld euro w Europie (Roberts, 2009). Szacuje się, że koszty te wzrosną do 100 trylionów USD do roku 2050 (O’Neill 2014). Zgodnie z danymi Centers for Disease Control and Prevention (CDC), tylko w Stanach Zjednoczonych rejestruje się rocznie 2 miliony przypadków zakażeń związanych z patogenami MDR, zaś około 23000 rocznie osób w USA umiera z powodu tych zakażeń. Szacuje się, że w roku 2050 około 10 mln osób umrze z powodu zakażeń wywołanych przez patogeny MDR (O’Neill 2014).
Haddix AC, Teutsch SM, Corso PS, editors (2003) Prevention effectiveness: a guide to decision analysis and economic evaluation. New York: Oxford University Press p 345-357.
Gravitz L. Turning a new phage. Nat Med. 2012;18:1318–20.
Roberts JA et al. J Antimicrob Chemother 2009; 64:142-50
http://www.who.int/gpsc/information_centre/petrosillo-nicola_ginerb.pdf
Grupa ESKAPE
Zakażenia wywołane przez oporne na antybiotyki szczepy bakteryjne stanowią duże wyzwanie dla współczesnej medycyny. Stanowią one problem nie tylko w lecznictwie zamkniętym, ale także wśród populacji generalnej. Rice (Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J Infect Dis 2009;197:1079-81.) zaproponował określenie „ESKAPE”, będące akronimem od pierwszych liter nazw następujących patogenów: Enterococcus faecium,Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species, który jednocześnie podkreśla fakt, że szczepy te „uciekają” (ang. escape) od możliwości stosowania wobec nich antybiotyków.
Kliniczne znaczenie patogenów z grupy ESKAPE polega na tym, że są zwykle wysocewirulentne i cechują się obecnością licznych mechanizmów oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe, co bezpośrednio wpływa na niepowodzenia terapeutyczne, a także przedłużanie terapii i – co za tym idzie – wzrost kosztów leczenia. Według danych SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, rokrocznie obserwuje się 1% spadek we wrażliwości patogenów z grupy ESKAPE odpowiedzialnych za szpitalne zapalenie płuc (HAP, ang. hospital-acquired pneumonia) i zapalenie płuc związane ze stosowaniem wentylacji mechanicznej (VAP, ang. ventilator associated pneumonia) na stosowane leki przeciwdrobnoustrojowe (Jones RN (2010) Microbial etiologies of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia. Clin Infect Dis 51 Suppl 1:S81-7). Obserwuje się zróżnicowanie geograficzne w fenotypach oporności, co związane jest z polityką stosowania antybiotyków w danym kraju. Szczególny problem pojawia się w przypadku oporności na karbapenemy i fluorochinolony w Europie wśród klinicznych szczepów Acinetobacter baumanii, Escherichia coli i Enterobacter spp. Patogeny z grupy ESKAPE, według wyników badań Sandiumenge et al., które dotyczyły przypadków VAP w hiszpańskich szpitalach, odpowiadają za około 66% wszystkich VAP, zaś około 20% z nich cechuje fenotyp wielolekooporności. (Sandiumenge A, Lisboa T, Gomez F, Hernandez P, Canadell L, Rello J (2011) Effect of antibiotic diversity on ventilator-associated pneumonia caused by ESKAPE Organisms. Chest 140:643-651.)
Bad Bugs, no drugs: http://cid.oxfordjournals.org/content/48/1/1.full
Idea banku fagów
Naszym celem jest stworzenie banku bakteriofagów, skierowanych przeciwko wielu gatunkom bakterii (zarówno Gram-ujemnych, jak i Gram-dodatnich). Zaletą takiego rozwiązania – a więc bankowania dokładnie scharakteryzowanych fagów, wraz ze szczepami-gospodarzami – jest możliwość ich późniejszego, szybkiego wykorzystania w przypadku konieczności zastosowania do terapii zakażeń.
Takie podejście umożliwia szybkie wytworzenie produktu leczniczego „na żądanie”, lub w sytuacji, kiedy globalne trendy oporności szczepów bakteryjnych ulegną zmianie. Sytuacja związana z opornością patogenów i pojawianiem się nowych szczepów zagrażających zdrowiu i życiu ludzi zmienia się dynamicznie. Ponieważ ciężko przewidywać trendy, należy opierać się na prowadzonych obserwacjach, z których jednoznacznie wynika, że co kilka lat dochodzi do pojawiania się „nowych superbakterii”. Szczepy uważane dawniej za komensalne, środowiskowe, lub niegroźne dla ludzi składniki mikrobiomu, stały się w ostatnich latach dużym wyzwaniem terapeutycznym. Tak było w przypadku chociażby Clostridium difficile, który na skutek nadużywania antybiotyków i eliminacji flory fizjologicznej stał się przyczyną problemu dla zdrowia publicznego i epidemiologii zakażeń.
Dlaczego terapia fagowa?
Przewaga fagów nad antybiotykami dotyczy przede wszystkim oddziaływania na mikrobiotę. Fagi nie eliminują flory fizjologicznej leczonego pacjenta. Działając w sposób selektywny, nie zaburzają stanu równowagi w organizmie pacjenta, co mogłoby prowadzić do rozwoju wtórnych zakażeń (np. wywołanych przez Clostridium difficile lub grzyby). Mikrobiota człowieka (szczególnie jelitowa) pozostaje nienaruszona, i może współuczestniczyć w eliminacji patogenu, który wywołał zakażenie. Bariera jelitowa, składająca się m. in. z probiotycznych szczepów bakterii, nie ulega zniszczeniu podczas terapii. U pacjenta nie obserwuje się zatem efektów ubocznych, takich jak przy stosowaniu antybiotykoterapii.
Ponadto, w odróżnieniu od antybiotyków bakteriostatycznych, które jedynie hamują wzrost bakterii, fagi lityczne szybko i skutecznie eliminują szczepy bakteryjne z organizmu.
Antybiotyki nie mają zdolności do samoograniczania się, pozostając w organizmie w wysokich stężeniach nawet, gdy nie ma patogenu, względem którego mogłyby być aktywne. Fagi zaś nie mogą namnażać się, i są wydalane z organizmu przypadku braku odpowiedniego gospodarza.